اكتشف فريق بحثي طريقة لزيادة فعالية العلاج المناعي للخلايا التائية CAR-T عن طريق تثبيط آليات التمثيل الغذائي، وبالتالي إطالة قدرة الخلايا على مكافحة السرطان. ووجدت الدراسة أن حجب هذه الآلية لخلايا CAR-T يساعدها على التحول إلى الخلايا الليمفاوية التائية ذات الذاكرة، وبالتالي توفير حماية مناعية طويلة الأمد ضد الأورام.
اكتشف باحثون في غرب سويسرا كيفية تعزيز القدرة المضادة للأورام لخلايا CAR-T، وهي "خلية خارقة" مناعية اصطناعية يمكن استخدامها لمكافحة سرطانات الدم.
ومن بين العلاجات المناعية الموجودة، أظهر استخدام خلايا "CAR-T" لعلاج بعض أنواع سرطان الدم فعالية كبيرة، لكن نصف المرضى فقط يتلقون هذا العلاج. أحد الأسباب الرئيسية هو الخلل الوظيفي المبكر لهذه الخلايا المناعية التي تم تصميمها في المختبر.
توصل فريق بحث تعاوني من جامعة جنيف (UNIGE)، وجامعة لوزان (UNIL)، ومستشفى جامعة جنيف (HUG)، ومستشفى جامعة كانتون فود (CHUV)، وكلها جزء من مركز ليمان السويسري للسرطان (SCCL)، إلى طريقة لإطالة وظيفة خلايا CAR-T. ومن خلال تثبيط آلية استقلابية محددة للغاية، نجح فريق البحث في إنشاء خلايا CAR-T ذات ذاكرة مناعية معززة يمكنها محاربة الخلايا السرطانية لفترة أطول.
وقد نُشرت هذه النتائج الواعدة مؤخرًا في مجلة Nature.
يشير العلاج المناعي بالخلايا التائية CAR-T إلى استخلاص الخلايا المناعية (عادةً الخلايا الليمفاوية التائية) من مرضى السرطان، وتعديلها في المختبر لتعزيز قدرتها على التعرف على الخلايا السرطانية ومكافحتها، ثم إعادة حقنها في المريض. ومع ذلك، كما هو الحال مع الأنواع الأخرى من العلاج المناعي، فإن العديد من المرضى لا يستجيبون للعلاج أو ينتكسون.
يوضح ماثياس وينيس، الباحث الذي قام بتنسيق الدراسة، أنه يجب نشر خلايا CAR-T على نطاق واسع قبل أن يتم إعطاؤها. إن الجمع بين التاريخ الطبي للمريض وعملية التوسع يستنفد الخلايا: فهي تصل إلى حالة من التمايز النهائي، مما يؤدي إلى نهاية دورة حياتها دون منحها الوقت للتصرف. وهو يعمل في مختبر البروفيسور دينيس ميجليوريني، قسم الطب، كلية الطب، جامعة إيكيكي، وقسم الأورام، معهد هاربين للتكنولوجيا.
الآليات المشتركة للخلايا السرطانية والخلايا المناعية
في غياب الأكسجين، تتبنى الخلايا السرطانية آلية محددة للغاية للبقاء: فهي تستقلب الحمض الأميني الجلوتامين كمصدر بديل للطاقة من خلال تفاعل كيميائي يسمى "الكربوكسيل الاختزالي". "إن عمليات التمثيل الغذائي للخلايا المناعية والخلايا السرطانية متشابهة تماما، مما يسمح لها بالتكاثر بسرعة. هنا وجدنا بالفعل أن الخلايا التائية تستخدم هذه الآلية أيضًا"، تشرح أليسون جاكارد، المؤلف الأول للدراسة وطالبة الدكتوراه في مختبر البروفيسور بينج تشيه هو في قسم الأورام في جامعة UNIL-CHUV.
ولدراسة دور الكربوكسيل الاختزالي، قام العلماء بتثبيط هذه الآلية في خلايا CAR-T في نماذج الفئران لسرطانين في الدم، هما سرطان الدم والورم النقوي المتعدد. وخلص ماتياس فينيس إلى أن "خلايا CAR-T المعدلة لدينا تتكاثر بشكل طبيعي ولم تفقد قدرتها على الهجوم، مما يشير إلى أن الكربوكسيلة الاختزالية ليست مهمة بالنسبة لها".
علاج الفئران باستخدام خلايا CAR-T
علاوة على ذلك، فإن الفئران التي عولجت بهذه الطريقة شفيت تقريبًا من السرطان، وهي نتيجة فاقت توقعات الفريق بكثير. بدون الكربوكسيل الاختزالي، لم تعد الخلايا تتمايز كما كانت من قبل ويمكنها الحفاظ على وظيفة مضادة للورم لفترة أطول. "وأكثر من ذلك، وهذا أمر أساسي في اكتشافنا، فإنها تميل إلى التحول إلى الخلايا الليمفاوية التائية ذات الذاكرة، وهي خلايا مناعية تحتفظ بذاكرة عناصر الورم التي تحتاج إلى مهاجمتها."
تلعب الخلايا الليمفاوية الذاكرة T دورًا رئيسيًا في الاستجابات المناعية الثانوية. إنها تحتفظ بذاكرة مسببات الأمراض التي تمت مواجهتها سابقًا ويمكن إعادة تنشيطها عندما يظهر العامل الممرض مرة أخرى - كفيروس، ولكن أيضًا كعامل ممرض للورم - لتوفير حماية مناعية طويلة الأمد. وينطبق المبدأ نفسه على خلايا CAR-T: كلما زاد عدد خلايا الذاكرة، زادت فعالية الاستجابة المضادة للورم وكان التأثير السريري أفضل. ولذلك، فإن حالة تمايز خلايا CAR-T هي عامل رئيسي في نجاح العلاج.
يبلغ طول الحمض النووي في كل خلية من خلايانا حوالي مترين عند فرده. لكي يتناسب مع نواة الخلية الصغيرة، يتم تعبئة الحمض النووي حول بروتينات تسمى الهستونات. لكي يحدث النسخ الجيني، يجب أن تتكشف مناطق معينة من الحمض النووي، ويتم تحقيق ذلك عن طريق تغيير بروتينات الهيستون.
عندما يتم تنشيط الخلايا التائية، تتغير الهستونات. فمن ناحية، تعمل على تكثيف الحمض النووي وتمنع نسخ الجينات، مما يضمن طول العمر. ومن ناحية أخرى، فإنها تفتح الحمض النووي، مما يسمح لنسخ الجينات بقيادة وظائفها الالتهابية والقتلية. تعمل الكربوكسيل الاختزالي بشكل مباشر على توليد المستقلبات، أي تغيير العناصر الكيميائية الصغيرة للهستونات، وبالتالي التأثير على تعبئة الحمض النووي ومنع دخول جينات طول العمر. يؤدي تثبيط الكربوكسيل الاختزالي إلى إبقاء هذه الجينات مفتوحة ويعزز تحويلها إلى ذاكرة طويلة الأمد CAR-T.
هل التطبيق السريري قاب قوسين أو أدنى؟
وخلص الباحثون إلى أن "المثبط الذي استخدمه العلماء لمنع الكربوكسيل الاختزالي هو دواء تمت الموافقة عليه بالفعل لعلاج بعض أنواع السرطان. لذلك، نقترح إعادة توظيفه لتوسيع نطاق استخدامه وتنمية خلايا CART أكثر قوة في المختبر. وبالطبع، يجب اختبار فعاليتها وسلامتها في التجارب السريرية، ولكن لدينا آمال كبيرة".
وبدون الشبكة التي أنشأها مركز ليمان للسرطان في سويسرا، لم يكن هذا العمل القابل للترجمة ممكنًا على الإطلاق. في الواقع، انضم ما لا يقل عن أربعة مختبرات لمعهد ليمان إلى هذا المشروع المؤثر: معهد اليونسكو للتعلم مدى الحياة (UNIL)، والمركز الفرنسي للدراسات المتقدمة (CHUV)، والجامعة الفرنسية العليا للهندسة العليا (UNIGE) والمعهد الألماني للتعليم العالي (HUG). وتسهل التحالفات بين هذه المؤسسات التعاون بين المجموعات البحثية، مما يؤدي إلى التآزر في المجالات التكميلية (استقلاب الأورام، وعلم مناعة الأورام، وهندسة الخلايا المناعية).