قد يكون فقدان كروموسوم Y لدى الرجال علامة إنذار مبكر للإصابة بالسرطان

الملخص:

اكتشف العلماء أن الفقدان التدريجي للكروموسوم Y لدى الرجال مع تقدمهم في السن قد لا يكون مجرد ظاهرة وراثية شائعة في عملية الشيخوخة، ولكن قد يكون أيضًا مرتبطًا بشكل مباشر أكثر بتكوين السرطان وتطوره. وجدت دراسة جديدة أجراها باحثون في جامعة أريزونا أن درجة فقدان كروموسوم Y في الأنسجة تتغير بشكل ملحوظ مع المسافة من الأنسجة السرطانية. كلما اقتربنا من منطقة الورم، كلما كان فقدان كروموسوم Y أكثر خطورة. قد توفر هذه الظاهرة علامة حيوية جديدة للتعرف المبكر على السرطان.

إن كروموسوم Y نفسه هو كروموسوم صغير نسبيًا في الجينوم البشري، ويحمل بضع عشرات من الجينات فقط. بالإضافة إلى المشاركة في عمليات مثل تحديد جنس الذكر وإنتاج الحيوانات المنوية، فإن العديد من الجينات الموجودة على الكروموسوم Y لا تشارك بشكل مباشر في الأنشطة الفسيولوجية اليومية لجسم الإنسان مثل عدد كبير من الجينات الموجودة على الكروموسومات الأخرى. لذلك، اعتقد المجتمع العلمي في الماضي أن الفقدان التدريجي للكروموسوم Y في بعض الخلايا لدى الرجال البالغين قد يكون مجرد تغير جيني ذو تأثير محدود أثناء عملية الشيخوخة.

ولكن في السنوات الأخيرة، وجدت المزيد والمزيد من الدراسات أن الوضع قد لا يكون بهذه البساطة. حوالي 40% من الرجال البالغين من العمر 70 عامًا فقدوا جزءًا من أنسجة الجسم؛ وبحلول سن التسعين، تقترب هذه النسبة من 60%. نظرًا لأنه لا تفقد جميع الخلايا في الجسم كروموسوم Y في نفس الوقت، ولكن تخضع بعض الخلايا لهذا التغيير، فإن جسم الإنسان سيشكل حالة "فسيفساءية": قد تحتوي الخلايا المختلفة لنفس الشخص على كروموسومات XY طبيعية، أو قد يبقى كروموسوم X فقط.

وتسمى هذه الظاهرة "فسيفساء فقدان كروموسوم Y"، أو mLOY باللغة الإنجليزية. وقد وجدت الدراسات السابقة أن mLOY يرتبط إحصائيًا بمجموعة متنوعة من المشكلات الصحية، بما في ذلك مرض الكلى المزمن وتليف الأنسجة وزيادة خطر الإصابة بعدوى شديدة لـCOVID-19. في السنوات الأخيرة، لاحظ العلماء في كثير من الأحيان فقدان كروموسوم Y في سرطان الخلايا الكلوية وأنسجة سرطان المريء، لذلك بدأوا في إجراء مزيد من الدراسة ما إذا كانت مجرد ظاهرة مصاحبة بعد تكوين السرطان، أو ما إذا كان قد يكون لها دور في تطور السرطان.

هذه المرة قام فريق البحث بتحليل ما يقرب من 1000 عينة من الأنسجة من أكثر من 400 متبرع ذكر. غطت العينات 11 عضوًا رئيسيًا، وتضمنت أيضًا الأنسجة الطبيعية، والأنسجة السرطانية، وأنسجة الورم الخبيث. وهكذا أنشأ الباحثون خريطة لدرجة فقدان كروموسوم Y والتغيرات في التعبير الجيني في حالات الأنسجة المختلفة.

تظهر النتائج أن فقدان كروموسوم Y ليس مجرد حالة "نعم أو لا" في الأنسجة السرطانية، ولكنه أشبه بالتدرج المستمر. تكون درجة فقدان كروموسوم Y في الأنسجة الطبيعية منخفضة نسبيًا، وتزداد بعد دخول المناطق السابقة للتسرطن، وتكون أكثر وضوحًا في الأورام الخبيثة والأنسجة المجاورة.

يصف الباحثون هذه الظاهرة بأنها تلة شديدة الانحدار: كلما اقتربت الأنسجة من السرطان، كلما أصبح فقدان كروموسوم Y أكثر خطورة. يغير هذا الاكتشاف جزءًا من الفهم السابق للعلاقة بين mLOY والسرطان، لأنه يشير إلى أن فقدان كروموسوم Y قد لا يحدث فقط داخل الخلايا السرطانية المتكونة بالفعل، بل قد يؤثر على بيئة الأنسجة الأوسع المحيطة بالورم.

قام الباحثون أيضًا بقياس نشاط النسخ للجينات الموجودة في الأنسجة. أظهرت النتائج أنه كلما زاد عدد الكروموسومات Y التي يحتفظ بها النسيج، زاد تعبيره عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم Y بشكل عام. وهذا يوضح أن التغيرات في عدد الكروموسومات Y قد لا تكون علامات وراثية بحتة، ولكنها قد تغير بشكل مباشر النشاط الجيني للخلايا.

يعتقد فريق البحث أن هذا التغيير قد يشكل ما يسمى "التأثير الميداني". بمعنى آخر، عندما تفقد بعض خلايا الأنسجة كروموسوم Y تدريجيًا، يتغير التعبير عن الجينات ذات الصلة وحالة الخلية. وقد ينتشر هذا التأثير إلى بيئة الأنسجة المحيطة، مما يجعل المزيد من الخلايا أكثر عرضة للإصابة بالسرطان.

وقد وجدت الأبحاث السابقة تدرجات مماثلة بين درجة فقدان كروموسوم Y وشدة الأمراض الأخرى. على سبيل المثال، بين المرضى الذين يعانون من قصور القلب، فإن أولئك الذين لديهم فقدان كبير لكروموسوم Y هم أكثر عرضة للإصابة بمشاكل القلب والأوعية الدموية. تشير هذه الدراسات معًا إلى أن mLOY قد لا يكون ظاهرة وراثية غير ضارة تمامًا مرتبطة بالعمر.

بناءً على نتائج الأبحاث السابقة، توقع الباحثون أن فقدان كروموسوم Y المستمر قد يؤدي إلى التهاب موضعي وتغيير الحالة البيولوجية للأنسجة، مما يسهل على الخلايا دخول بيئة مواتية لتكوين السرطان. ومع ذلك، لا تزال هذه الآلية فرضية بحثية، ولا يمكن إثبات أن فقدان كروموسوم Y بحد ذاته هو السبب المباشر للسرطان.

إن النتيجة المهمة حقًا لهذه الدراسة هي أن هناك ارتباطًا مكانيًا واضحًا بين فقدان كروموسوم Y والأورام. ومع اقتراب الأنسجة من الورم، تزداد درجة فقدان كروموسوم Y تدريجيًا. ويعتقد الباحثون أن هذا "التدرج" قد يصبح في المستقبل دليلا مساعدا للأطباء لتحديد ما إذا كان هناك ورم محتمل في الأنسجة.

قال دان ثيودوريسكو، أخصائي أورام المسالك البولية في جامعة أريزونا وكبير مؤلفي الورقة البحثية، إنه إذا تم تأكيد هذا النمط في مزيد من الأبحاث، فقد يكتشف الأطباء في المستقبل أورامًا صغيرة لا يتم التقاطها مباشرة عن طريق الخزعات الروتينية عن طريق الكشف عن درجة فقدان كروموسوم Y في الأنسجة.

يُعد هذا ذا قيمة خاصة لتشخيص السرطان. تعتمد الخزعة التقليدية على إزالة قطعة صغيرة من الأنسجة من المريض لتحليلها المرضي. إذا كان الورم صغيرًا جدًا أو كان موقع أخذ العينات لا يغطي الورم، فقد يتم تفويت التشخيص. إذا كان فقدان كروموسوم Y يعكس التغيرات التي تحدث في الأنسجة المحيطة بالورم، فيمكن أن يكون ذلك بمثابة "علامة تحذير" إضافية لمساعدة الأطباء على تحديد ما إذا كانت المنطقة تستحق المزيد من الاختبارات.

ومع ذلك، لا يعتقد الباحثون حاليًا أن فقدان كروموسوم Y يمكن استخدامه مباشرة كطريقة لتشخيص السرطان، كما أنهم لم يثبتوا أن جميع الرجال الذين يصابون بـ mLOY سيصابون بالسرطان. يعد فقدان كروموسوم Y بحد ذاته أمرًا شائعًا جدًا مع تقدم العمر، ويتأثر تطور السرطان بمزيج من العوامل الوراثية والبيئية ونمط الحياة. ولذلك، فإن الفهم الحالي الأكثر دقة هو أن mLOY قد يكون علامة بيولوجية مرتبطة بخطر الإصابة بالسرطان وليس مؤشرًا محددًا للسرطان.

تم نشر نتائج البحث في مجلة "JCI Insight". لا يزال فريق البحث بحاجة إلى إجراء التحقق باستخدام المزيد من العينات وأنواع مختلفة من السرطان في الخطوة التالية، والتأكد أيضًا مما إذا كان فقدان كروموسوم Y هو أحد أسباب تطور السرطان أو نتيجة لعملية التسرطن. إذا تبين أن هذا التدرج المكاني له قيمة تشخيصية مستقرة، فإن التغير الصبغي الذي كان يُعتقد في الأصل أنه مصاحب للشيخوخة قد يصبح دليلًا مهمًا في البحث عن السرطان المبكر في المستقبل.