لقد بشر مجال تصميم البروتين بلحظة بارزة أخرى - فريق "يد الله" المكون من ديفيد بيكر، أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة واشنطن، ومعاونيه،ولأول مرة، تم تصميم نوع جديد من الأجسام المضادة من الصفر باستخدام تقنية الذكاء الاصطناعي التوليدي (AI).، مما يدفع العلاج بالأجسام المضادة إلى مستوى جديد تمامًا.
ووفقا لمجلة Nature، فإن هذا العمل يثير إمكانية جلب تصميم البروتين القائم على الذكاء الاصطناعي إلى سوق الأجسام المضادة العلاجية بقيمة مئات المليارات من الدولارات.
ترتبط الأجسام المضادة ببروتينات فيروس الأنفلونزا (المصدر: Juan Gaertner/Science Photo Library)
تم نشر ورقة بحثية ذات صلة بعنوان "Atomicallyaccuratedenovodesignofsingle-domainantibodies" على موقع ما قبل الطباعة bioRxiv.
وعلقت شارلوت دين، اختصاصية المعلومات المناعية بجامعة أكسفورد في المملكة المتحدة: "هذه دراسة واعدة للغاية.إنه يمثل خطوة مهمة في تطبيق أدوات تصميم بروتين الذكاء الاصطناعي لصنع أجسام مضادة جديدة. "
جعل تصميم الأجسام المضادة أسرع وأسهل
الأجسام المضادة هي جزيئات مناعية ترتبط بقوة بالبروتينات المرتبطة بالمرض. وتشمل طرق التصنيع التقليدية تحصين الحيوانات أو فحص أعداد كبيرة من الجزيئات، وهي طرق مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً.
يعتقد ناثانيال بينيت، المؤلف الأول المشارك للورقة البحثية وعالم الكيمياء الحيوية الحاسوبية في جامعة واشنطن، أن:إن القدرة على تقصير أدوات الذكاء الاصطناعي باهظة الثمن هذه لديها القدرة على "إضفاء الطابع الديمقراطي على القدرة على تصميم الأجسام المضادة"..
في هذا العمل، استخدم فريق البحث شبكات RFdiffusion وRoseTTAFold2 لتصميم نموذج ناجحجسم مضاد جديد تمامًا VHH(الأجسام المضادة ذات المجال الواحد؛ الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة المتغيرة).
طوال عملية التصميم، أخذ فريق البحث في الاعتبار بشكل كامل التفاعل بين الجسم المضاد والهدف وسعى جاهداً لتحقيق تأثير الارتباط الأمثل.
وفقًا للورقة البحثية، تلعب شبكات RFdiffusion وRoseTTAFold2 دورًا حاسمًا في تصميم الأجسام المضادة، وتحقيق التصميم والتنبؤ بهياكل الأجسام المضادة وتوفير الأساس لتوليد أجسام مضادة جديدة.
من بينها، تُستخدم شبكة RFdiffusion بشكل أساسي لتصميم هياكل جديدة للأجسام المضادة، خاصة لحواتم محددة. يمكنه تصميم بنية الجسم المضاد بقدرة الارتباط بناءً على حلقة المستضد المحددة من قبل المستخدم.
استنادًا إلى العمود الفقري البروتيني لـ AlphaFold2/RF2، تستخدم شبكة RFdiffusion سلسلة من عمليات التدريب للتنبؤ بهياكل البروتين وتحسينها.
أثناء التدريب، تقوم الشبكة بإزالة الضوضاء من بنية البروتين من خلال سلسلة من الخطوات وتتنبأ بالبنية قليلة الضوضاء. تتيح هذه الخطوات للشبكة التعرف على بنية الجسم المضاد وتحسينها لتناسب حلقة معينة.
من خلال عملية التدريب والتحسين، تكون الشبكة قادرة على إنشاء هياكل الأجسام المضادة ذات درجة ارتباط عالية، مما يتيح التعرف على مستضدات معينة وربطها.
نظرة عامة على انتشار التردد الراديوي لتصميم الأجسام المضادة (المصدر: هذه الورقة)
تُستخدم شبكة RoseTTAFold2 بشكل أساسي للتنبؤ بهياكل الأجسام المضادة، وخاصة هياكل الأجسام المضادة في مجمعات الأجسام المضادة والمستضدات. يمكن أن يساعد في التحقق مما إذا كانت بنية الجسم المضاد المصممة ووضع ربط مولد الضد كما هو متوقع.
استنادًا إلى بنية الشبكة العصبية المحولة، تستخدم شبكة RoseTTAFold2 كمية كبيرة من بيانات بنية البروتين للتدريب. يقوم بالتنبؤ بالتسلسل من تسلسل البروتين للحصول على هياكل بروتينية ثلاثية الأبعاد جديدة.
إن جهاز RoseTTAFold2 المضبوط بدقة قادر على التمييز بين المجمعات الحقيقية والمعقدات الخادعة (المصدر: الورقة)
مقارنة بين RoseTTAFold2 وIgFold المضبوطين بدقة في التنبؤ بمونومر الجسم المضاد (المصدر: هذه الورقة)
من خلال التنبؤ ببنية الجسم المضاد المصمم، يمكن لفريق البحث فهم التفاعل بين الجسم المضاد والمستضد بشكل أفضل والتحقق من عقلانية وفعالية التصميم.
بشكل عام، من خلال تصميم هياكل الأجسام المضادة والتنبؤ بها، توفر شبكات RFdiffusion وRoseTTAFold2 دعمًا مهمًا للابتكار والتحقق من الأجسام المضادة الجديدة.
هل يمكن استخدام الأجسام المضادة المصممة بالذكاء الاصطناعي؟
وباستخدام هذا النهج، صمم الفريق آلاف الأجسام المضادة التي تتعرف على مناطق محددة من العديد من البروتينات البكتيرية والفيروسية (مثل تلك التي تستخدمها فيروسات الأنفلونزا لغزو الخلايا) بالإضافة إلى هدف دواء مضاد للسرطان.
ثم قاموا بإنشاء مجموعة فرعية من هذه التصميمات في المختبر واختبروا ما إذا كانت الجزيئات يمكنها الارتباط بالأهداف الصحيحة، وبالتالي التحقق من فعالية الأجسام المضادة الرائعة.
على سبيل المثال، يمكن لتقنيات مثل رنين البلازمون السطحي (SPR) التحقق من قدرة الارتباط لـ VHH على استهداف المستضدات. تظهر النتائج التجريبية أن VHH المصمم يمكنه الارتباط بشكل خاص بالمستضد المستهدف ويظهر تقارب ربط معين.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن لعلم البلورات بالأشعة السينية و/أو تقنية الفحص المجهري الإلكتروني بالتبريد تحليل بنية المجمع بين VHH والمستضد المستهدف. تظهر نتائج التحليل الهيكلي أن VHH المصمم يشكل وضع ربط محدد مع المستضد المستهدف، وتتفاعل المخلفات الرئيسية لـ VHH بشكل خاص مع حلقة المستضد، مما يثبت أيضًا أن الجسم المضاد المصمم لديه القدرة على الارتباط بمستضد الهدف.
أخيرًا، من خلال SPR والتقنيات الأخرى، تحقق فريق البحث من تقارب الارتباط لـ VHH مع المستضد المستهدف. أظهرت النتائج أن هناك تقارب ربط معين بين VHH المصمم والمستضد المستهدف، وتعكس قيمة التقارب قوة الارتباط والثبات بين الاثنين.
توفر النتائج المذكورة أعلاه أساسًا تجريبيًا مهمًا ودعمًا لمزيد من تطبيق وتطوير الأجسام المضادة المصممة.
ومع ذلك، فإن الدراسة لديها أيضا بعض القيود.أولاً، لا يزال VHH المصمم بحاجة إلى مزيد من التحسين والتحسين من حيث تقارب الارتباط والخصوصية؛ ثانيًا، تم التحقق من VHH المصمم بشكل أساسي لمستضد واحد، ولم يتم التحقق بعد من تأثيره العلاجي على مستضدات متعددة أو أمراض معقدة؛ بالإضافة إلى ذلك، فإن المناعة والاستقرار وتكلفة إنتاج الجسم المضاد تحتاج أيضًا إلى مزيد من الدراسة وحلها.
تصميم بروتيني، مليء بإمكانيات لا حصر لها
في السنوات الأخيرة، التزم فريق ديفيد بيكر بأبحاث تصميم البروتين وحقق نتائج ملحوظة.
صورة | ديفيد بيكر
في أغسطس 2021، طور الفريق أداة تعلم عميق جديدة ومجانية تمامًا، RoseTTAFold، والتي لا تتمتع بدقة عالية جدًا في التنبؤ ببنية البروتين مقارنة بـ AlphaFold2 فحسب، ولكنها أيضًا أسرع وتتطلب قوة معالجة حاسوبية أقل.
وفي نوفمبر 2021، قام الفريق أيضًا بدمج AlphaFold2 مع RoseTTAFold واستخدمه بنجاح للتنبؤ ببنية مجمعات البروتين البروتين.
في أبريل من العام الماضي، في ورقة بحثية نشرت في مجلة Science، قدموا كيفية استخدام التعلم المعزز لتصميم برنامج جديد لتصميم البروتين. يمكن للبروتينات المُصنَّعة بهذه الطريقة أن تنتج أجسامًا مضادة مفيدة في الفئران بشكل أكثر فعالية. ويقولون إن هذا الاختراق سيقدم مساهمة في مجال اللقاحات.
في يوليو من العام الماضي، قاموا بتطوير نظام تنبؤ ببنية البروتين بالذكاء الاصطناعي، RoseTTAFold، والذي قالوا إنه مشابه لنظام AlphaFold ولا يمكنه التنبؤ بهياكل البروتين فحسب، بل يمكنه أيضًا التنبؤ بهياكل البروتين المعقدة. وبعد ذلك، أطلقوا أيضًا النسخة السحابية من RFdiffusion، مما جلب بروتينات مخصصة إلى مجتمع البحث العلمي السائد.
في ديسمبر من العام الماضي، نشر الفريق بحثًا في مجلة Nature، يوضح أن تكنولوجيا الذكاء الاصطناعي يمكنها تصميم بروتينات عالية الألفة من الصفر، مما يجعل من الممكن للعلماء إنشاء بدائل أرخص للأجسام المضادة للكشف عن الأمراض وعلاجها.
لا يتطلب البحث العلمي الجيد تقنية ممتازة فحسب، بل يتطلب أيضًا خيالًا غنيًا.
في المستقبل، قد يكون مجال تصميم الأجسام المضادة والبروتينات مليئًا بإمكانيات لا حصر لها، مما يجلب أملًا جديدًا لصحة الإنسان والعلاج الطبي.
الروابط المرجعية:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7