أثبتت الأدوية المضادة للسرطان والتي تسمى مثبطات حاجز نقطة التفتيش فعاليتها لدى بعض مرضى السرطان. تعمل هذه الأدوية على قمع استجابة الخلايا التائية في الجسم وتحفيز هذه الخلايا المناعية لتدمير الأورام. وقد أظهرت بعض الدراسات أن هذه الأدوية تعمل بشكل أفضل لدى المرضى الذين تحتوي أورامهم على كميات كبيرة من البروتينات المتحورة، وهو ما يعتقد العلماء أن سببه هو أن هذه البروتينات تزود الخلايا التائية بعدد كبير من الأهداف لمهاجمتها. ومع ذلك، بالنسبة لما لا يقل عن 50% من المرضى الذين تعاني أورامهم من عبء طفري مرتفع، فإن مثبطات حصار نقطة التفتيش لا تعمل على الإطلاق.
في ورم القولون هذا، الذي يعاني من نقص كبير في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي بسبب الطفرات، تتراكم الخلايا التائية (المسمى بالأسود والأخضر والأحمر) بشكل أساسي في الأنسجة الداعمة (المنطقة الوردية)، ولا يتسلل سوى عدد قليل منها إلى الخلايا السرطانية (جزر محاطة بالأنسجة الداعمة). مصدر الصورة: مقدمة من الباحثين
دراسة جديدة من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا تكشف عن تفسير محتمل. وفي دراسة أجريت على الفئران، وجد الباحثون أن قياس تنوع الطفرات داخل الورم كان مؤشرا أكثر دقة لما إذا كان العلاج سيكون ناجحا من قياس العدد الإجمالي للطفرات.
إذا تم التحقق من صحتها في التجارب السريرية، فإن هذه المعلومات يمكن أن تساعد الأطباء على تحديد المرضى الذين سيستفيدون من مثبطات حاجز نقاط التفتيش بشكل أفضل.
وقال تايلر جاكس، أستاذ علم الأحياء ديفيد كوخ وعضو معهد كوخ لأبحاث السرطان التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "إن علاجات نقاط التفتيش المناعية، على الرغم من فعاليتها الكبيرة في ظل الظروف المناسبة، ليست فعالة في جميع مرضى السرطان. وتوضح هذه الدراسة بوضوح دور عدم التجانس الوراثي للسرطان في تحديد فعالية هذه العلاجات".
جاكس، وبيتر ويستكوت، وهو باحث سابق في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في مختبر جاك والآن أستاذ مساعد في مختبر كولد سبرينج هاربور، وإيسيدرو كورتيس-سيريانو، قائد مجموعة الأبحاث في المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية EMBL (EMBL-EBI)، هم المؤلفون الرئيسيون للورقة التي نشرت في مجلة Nature Genetics في 14 سبتمبر.
التنوع الطفري
في جميع أنواع السرطان، تمتلك مجموعة فرعية صغيرة من الأورام ما يسمى بالعبء الطفري العالي للورم (TMB)، مما يعني أن لديها عددًا كبيرًا جدًا من الطفرات في كل خلية. تحتوي مجموعة فرعية من هذه الأورام على عيوب في إصلاح الحمض النووي، والأكثر شيوعًا هو إصلاح عدم تطابق الحمض النووي.
نظرًا لأن هذه الأورام تحتوي على الكثير من البروتينات المتحورة، فإنها تعتبر مرشحة مثالية للعلاج المناعي لأنها تزود الخلايا التائية بعدد كبير من الأهداف المحتملة للهجوم. في السنوات القليلة الماضية، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على مثبط حاجز نقطة التفتيش المسمى بيمبروليزوماب، الذي ينشط الخلايا التائية عن طريق منع بروتين يسمى PD-1، لعلاج العديد من الأورام التي تحتوي على نسبة عالية من TMB.
ومع ذلك، فقد وجدت الدراسات اللاحقة للمرضى الذين عولجوا بهذا الدواء أن أكثر من نصفهم استجابوا بشكل سيئ أو أظهروا استجابات عابرة فقط، على الرغم من أن أورامهم لها حمل طفري مرتفع. صمم فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا نماذج من الفئران تحاكي بشكل وثيق تطور الأورام ذات الأحمال الطفرية العالية للبدء في استكشاف سبب استجابة بعض المرضى بشكل أفضل من غيرهم.
تحمل نماذج الفئران هذه طفرات جينية تؤدي إلى تطور سرطان القولون والرئة، بالإضافة إلى طفرة تعمل على إيقاف نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي عندما تبدأ هذه الأورام في التطور. وهذا يتسبب في تطوير الورم للعديد من الطفرات الإضافية. وعندما عالج الباحثون هذه الفئران بمثبطات حاجز نقطة التفتيش، فوجئوا عندما اكتشفوا أن أيا من الفئران لم تستجب بشكل جيد للعلاج.
وقال ويستكوت: "لقد تحققنا من أننا قمنا بتعطيل مسارات إصلاح الحمض النووي بشكل فعال للغاية، مما أدى إلى عدد كبير من الطفرات". "تبدو هذه الأورام مثل السرطانات البشرية، لكنها لم تخترقها الخلايا التائية بشكل أكبر ولم تستجيب للعلاج المناعي."
عدم التجانس داخل الفم
ووجد الباحثون أن عدم الاستجابة يبدو أنه يرجع إلى ظاهرة تسمى عدم التجانس داخل الفم. وهذا يعني أنه على الرغم من أن الأورام لديها العديد من الطفرات، فإن كل خلية في الورم تميل إلى أن يكون لديها طفرات مختلفة عن تلك الموجودة في معظم الخلايا الأخرى. ولذلك، فإن كل طفرة سرطانية تكون "تحت النسيلة"، أي يتم التعبير عنها في عدد صغير من الخلايا. (تعني "الطفرة" النسيلية أنه يتم التعبير عنها في جميع الخلايا).
وفي تجارب أخرى، اكتشف الباحثون الظروف التي غيرت عدم تجانس أورام الرئة لدى الفئران. ووجدوا أن مثبطات حصار نقاط التفتيش كانت فعالة للغاية في الأورام ذات الطفرات النسيلية. ومع ذلك، عندما زادوا من عدم التجانس عن طريق خلط الخلايا السرطانية مع طفرات مختلفة، وجدوا أن العلاج أصبح أقل فعالية.
وقال ويستكوت: "هذا يوضح لنا أن عدم التجانس داخل الورم يتداخل فعليًا مع الاستجابة المناعية، وفقط في الأورام النسيلية تحصل حقًا على استجابة قوية لحصار نقطة التفتيش المناعية".
فشل التنشيط
وقال الباحثون إن الاستجابة الضعيفة للخلايا التائية تحدث على ما يبدو لأن الخلايا التائية ببساطة لا ترى ما يكفي من بروتين السرطان أو المستضد المحدد ليتم تنشيطه. عندما قام الباحثون بزراعة أورام في فئران تحتوي على بروتينات على مستوى تحت النسيلة، أثارت البروتينات في كثير من الأحيان استجابات مناعية قوية، لكن الخلايا التائية فشلت في أن تصبح قوية بما يكفي لمهاجمة الأورام.
وقال ويستكوت: "يمكن أن يكون لديك هذه الخلايا السرطانية شديدة المناعة والتي من المفترض أن تؤدي إلى استجابة عميقة للخلايا التائية، ولكن عند هذا المستوى النسيلي المنخفض تصبح غير مرئية تمامًا ولا يستطيع الجهاز المناعي التعرف عليها". "لا تتعرف الخلايا التائية على ما يكفي من المستضد، لذا فهي غير مهيأة بما يكفي لاكتساب القدرة على قتل الخلايا السرطانية."
ولمعرفة ما إذا كان من الممكن تعميم هذه النتائج على المرضى من البشر، قام الباحثون بتحليل البيانات من تجربتين سريريتين صغيرتين على مرضى يعانون من سرطان القولون والمستقيم أو سرطان المعدة والذين تم علاجهم بمثبطات حاجز نقطة التفتيش. وبعد تحليل تسلسل أورام المرضى، وجدوا أن المرضى الذين كانت أورامهم أكثر انتظامًا استجابوا بشكل أفضل للعلاج.
الاستنتاج والتنوير
وقال كورتيس سيريانو: "إن فهمنا للسرطان مستمر في التحسن، مما يؤدي إلى نتائج أفضل للمرضى". "بفضل الأبحاث المتقدمة والدراسات السريرية، تحسنت معدلات البقاء على قيد الحياة بعد تشخيص السرطان بشكل ملحوظ على مدى العشرين عامًا الماضية. نحن نعلم أن السرطان لدى كل مريض يختلف عن الآخر ويتطلب نهجًا مخصصًا. يجب أن يأخذ الطب الشخصي في الاعتبار الأبحاث الجديدة التي تساعدنا على فهم سبب نجاح علاجات السرطان لبعض المرضى ولكن ليس جميعهم."
ويقول الباحثون إن النتائج تشير أيضًا إلى أن علاج المرضى بالأدوية التي تمنع مسارات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي على أمل خلق المزيد من الطفرات التي يمكن للخلايا التائية استهدافها قد لا يساعد، بل قد يكون ضارًا بدلاً من ذلك. أحد الأدوية قيد التجارب السريرية حاليًا.
"إذا حاولت تحوير سرطان موجود يحتوي بالفعل على العديد من الخلايا السرطانية في الموقع الأساسي وخلايا أخرى قد تكون منتشرة في جميع أنحاء الجسم، فإنك تقوم بإنشاء مجموعة غير متجانسة للغاية من الجينومات السرطانية. تظهر نتائجنا أنه بسبب عدم التجانس العالي داخل الورم، فإن استجابات الخلايا التائية غير منظمة ولا تستجيب تمامًا للعلاج بنقاط التفتيش المناعية."