الملخص:
لماذا يتم تشخيص إصابة الرجال باضطراب طيف التوحد بمعدلات أعلى بكثير من النساء؟ ولطالما كانت هذه الظاهرة بمثابة لغز بحثي في مجالات علم الأعصاب وعلم الوراثة. تشير الإحصائيات الحالية إلى أن الأولاد أكثر عرضة للإصابة بالتوحد بحوالي 3 إلى 4 مرات من الفتيات، لكن الجينات المرتبطة بالتوحد ليست مقتصرة على الذكور. وجدت دراسة جديدة من مستشفى بوسطن للأطفال أن جينًا خاصًا على الكروموسوم X قد يوفر حماية إضافية لدماغ الأنثى، مما يفسر جزئيًا هذا الاختلاف بين الجنسين.
يأمل الباحثون في فهم السبب وراء إمكانية عمل مئات المتغيرات الجينية المختلفة، ولكل منها تأثيرات محدودة، معًا لتسبب سمات مماثلة في طيف التوحد. ولتحقيق هذه الغاية، استخدم الفريق الخلايا العصبية المستنبتة في المختبر لتقليل نشاط العديد من الجينات المرتبطة بالتوحد واحدًا تلو الآخر ومراقبة التغيرات المتسلسلة الناتجة.
لقد وجدت التجارب أن التدخل في الجينات المختلفة المرتبطة بالتوحد قد يؤثر بشكل متكرر على نشاط الجينات الأخرى ذات الصلة. تم تقليل نشاط 27 جينًا آخر مرتبطًا بالتوحد في 10 تجارب على الأقل. ثم استخدم الباحثون عضويات دماغية مزروعة في المختبر للتحقق من ذلك، مما يدعم بشكل أكبر وجود شبكة تنظيمية مترابطة بين هذه الجينات.
من خلال تحليل العلاقة التنظيمية لهذه الجينات، ركز فريق البحث اهتمامه على الجين الموجود على الكروموسوم X-ZFX. الرموز الجينية لبروتين عامل نسخ إصبع الزنك الذي يساعد على تنشيط الجينات الأخرى، بما في ذلك العديد من الجينات المرتبطة بالتوحد.
عادةً ما يكون لدى الإناث البشرية اثنين من كروموسومات X، ولكن في معظم الخلايا، يتم إيقاف العديد من الجينات الموجودة على أحد كروموسومات X لتجنب الإفراط في إنتاج البروتينات ذات الصلة. الاستثناء الخاص هو ZFX، والذي عادة ما يكون نشطًا على كلا الكروموسومات X. وهذا يعني أن الخلايا الأنثوية قد تحتوي على مستويات أعلى من تعبير ZFX، مما يساعد على الحفاظ على النشاط الطبيعي لشبكة تنظيم الجينات بأكملها عندما تتعطل الجينات الأخرى المرتبطة بالتوحد.
على الرغم من أن الرجال لديهم جين كروموسوم Y ZFY الذي يتوافق مع ZFX، إلا أن الأبحاث وجدت أن قدرة ZFY على تنشيط جينات أخرى ضعيفة نسبيًا. قد يعني هذا الاختلاف أن أدمغة الإناث لديها آليات عازلة إضافية لا يمتلكها الذكور في مواجهة بعض التغيرات الجينية المرتبطة بالتوحد.
قام الباحثون أيضًا بإعادة تحليل بيانات التعبير الجيني لأنسجة المخ البشرية التي تم التبرع بها سابقًا، ووجدوا أن الرجال الذين تم تشخيص إصابتهم بالتوحد قد قللوا من نشاط ZFX في الخلايا العصبية المثيرة. توفر هذه النتيجة أدلة إضافية حول احتمال تورط ZFX في الاختلافات بين الجنسين في مرض التوحد.
يتوافق هذا البحث مع فرضية "التأثير الوقائي الأنثوي" التي نوقشت لفترة طويلة في مجال علم الوراثة. في عام 2014، وجدت دراسة وراثية أنه على الرغم من تشخيص إصابة النساء بالتوحد بمعدلات أقل، فإن النساء اللاتي تم تشخيصهن بالفعل يميلن إلى حمل المزيد من عوامل الخطر الجينية المتعلقة بالتوحد. ويشير هذا إلى أن النساء قد يحتاجن إلى تحمل درجة أعلى من التأثير الجيني قبل أن يظهرن خصائص كافية للتأهل للتشخيص.
ومع ذلك، أكد الباحثون أن النتائج الحالية ليست كافية لإثبات أن ZFX هو السبب الوحيد لحماية النساء من خطر التوحد. استخدمت هذه التجربة بشكل أساسي خط الخلايا الجذعية المشتق من الرجال، ولم تتم بعد مقارنة الاختلافات بين الخلايا الذكرية والأنثوية بشكل كامل. هناك حاجة لتجارب مستقبلية باستخدام خلايا من مصادر مختلفة بين الجنسين لاختبار ما إذا كان تعبير ZFX الإضافي يمكن أن ينتج عنه تأثير وقائي بشكل مباشر.
بالإضافة إلى ذلك، فإن الاختلاف في معدلات تشخيص مرض التوحد بين الذكور والإناث قد يتأثر أيضًا بالعوامل الاجتماعية والثقافية ومعايير التشخيص. قد تكون لدى بعض الفتيات سمات توحد واضحة ولكن قد لا يتم التعرف عليها بسبب طريقة ظهورها. وجدت دراسة على السكان أجريت عام 2012 أن الفتيات اللاتي لديهن درجات أعلى من سمات التوحد، دون صعوبات فكرية أو سلوكية كبيرة متزامنة، كن أقل عرضة للوفاء بمعايير التشخيص السريري.
كما قد تتكيف بعض النساء مع البيئة المحيطة عن طريق تقليد السلوكيات الاجتماعية بوعي أو بغير وعي وإخفاء خصائصهن الخاصة. غالبًا ما تسمى هذه الظاهرة بالتمويه المميز وستزيد أيضًا من صعوبة التعرف عليها وتشخيصها. ولذلك، فإن حقيقة تشخيص عدد أكبر من الرجال لا تعني بالضرورة أن هناك درجة متساوية من التفاوت بين الحالة المرضية الحقيقية بين الجنسين.
كما لم يستبعد الباحثون تفسيرات بيولوجية أخرى. على سبيل المثال، وجدت دراسات السائل الأمنيوسي من الأجنة الذكور الذين تم تشخيص إصابتهم بالتوحد لاحقًا مستويات عالية نسبيًا من نشاط هرمون الستيرويد، مما يشير إلى أن الوسط الهرموني أثناء نمو الجنين قد يكون متورطًا. وقد بحثت دراسات أخرى في الملوثات البيئية ذات التأثيرات المشابهة للهرمونات والتي قد تؤثر أيضًا على خطر الإصابة بالتوحد.
تم دعم هذا البحث أيضًا بمنحة بحث ما بعد الدكتوراه من Autism Speaks. تعرضت المنظمة لانتقادات في الماضي من قبل دعاة التنوع العصبي لوصفها مرض التوحد في المقام الأول كحالة تحتاج إلى علاج. على الرغم من أن المنظمات قالت في السنوات الأخيرة إنها لم تعد تدعم الأبحاث التي تهدف إلى علاج مرض التوحد، إلا أنه لا تزال هناك وجهات نظر مختلفة في الأوساط الأكاديمية والمجتمع حول ما إذا كان ينبغي اعتبار التوحد مرضًا أو مظهرًا من مظاهر التنوع العصبي البشري.
من الناحية العلمية، تكمن أهمية هذه الدراسة في أنها تكشف أن جينًا واحدًا قد يؤثر على نشاط عدد كبير من الجينات الأخرى من خلال الشبكات التنظيمية وقد يلعب أدوارًا مختلفة في نمو الدماغ لدى الجنسين المختلفين. ومع ذلك، فإن مدى قدرة ZFX على تفسير الاختلافات بين الجنسين في مرض التوحد لا يزال بحاجة إلى مزيد من الدراسة.
تم نشر نتائج الأبحاث ذات الصلة في مجلة Nature.
التعليقات