الملخص:
وجد باحثون من جامعة نورث وسترن وجامعة كاليفورنيا، سانتا باربرا أنه عندما تشكل بروتينات تاو أليافًا مرضية، فإنها قد ترتبط أولاً ببعضها البعض من خلال منطقة معينة تستقر بواسطة جزيئات الماء، ثم تكمل المطابقة الهيكلية تدريجيًا. توفر هذه الدراسة، المنشورة في Proceedings of the National Academy of Sciences، أدلة آلية جديدة لفهم كيفية قيام البروتينات غير الطبيعية في أمراض التاووباثي مثل مرض الزهايمر "بتجنيد" بروتينات تاو الطبيعية، وتشير أيضًا إلى هدف محتمل للتدخل.
يشارك بروتين تاو عادة في الحفاظ على البنية الداخلية للخلايا العصبية. ومع ذلك، في حالات اعتلال التووبا مثل مرض الزهايمر والخرف الجبهي الصدغي، قد يطوى تاو بشكل غير طبيعي ويتجمع في ألياف وتشابكات ليفية عصبية. يمكن للألياف المرضية الموجودة أيضًا أن تكون بمثابة "بذور" لجذب جزيئات تاو الجديدة للانضمام وحثها على تبني أشكال غير طبيعية مماثلة، مما يسمح للتجمع بالاستمرار في التوسع. حاول فريق البحث شرح كيف يمكن لجزيئات تاو، التي تفتقر إلى بنية ثابتة بحد ذاتها، أن تصطف بدقة في نهاية الألياف وتنمو على طول البنية الأصلية.
استخدم الباحثون الرنين المغناطيسي النووي لتتبع التغيرات في شظايا تاو عندما تلتقي بالألياف الموجودة في الوقت الفعلي، وقاموا بمحاكاة الديناميكيات الجزيئية المدمجة لتحليل جزيئات الماء على سطح الألياف. ركزت التجربة على جزء تاو المُصمم هندسيًا والذي يتكون من 19 حمضًا أمينيًا، ويغطي المواضع من 295 إلى 313، ويحمل طفرة P301L المرتبطة بالمرض. أظهرت النتائج أن المنطقة الكارهة للماء بالقرب من الموضع 300 كانت نقطة اتصال تفضيلية: حيث "توقفت" جزيئات التاو هنا أولاً، ثم انطوت بقية جزيئات التاو تدريجيًا واندمجت في الألياف الموجودة. ووصف الباحثون هذه العملية بأنها "إرساء القفل".
تشكل جزيئات الماء حول هذه البقعة الساخنة طبقة ترطيب ديناميكية ومنظمة، وتغلف المناطق الكارهة للماء والتي لا تتوافق بسهولة مع الماء. يعتقد فريق البحث أنه عندما يقترب جزيء تاو آخر، يتم طرد جزيئات الماء المحلية، مما يجعل منطقتي الارتباط متلامستين ومتراصفتين، مما يدفع الألياف إلى الاستطالة. وبعبارة أخرى، الماء ليس مجرد بيئة خلفية، ولكن قد يكون مشاركًا في خطوات الربط الأولية لتراكم البروتين المرضي.
لاختبار ما إذا كان هذا الموضع حرجًا، قام الباحثون بوضع علامات خاصة بالموقع على أجزاء مختلفة من جزء تاو. بعد سد النقطة الساخنة، تعطل التجميع الناجم عن القالب بشكل كبير وكانت الألياف المتكونة أقصر؛ كان للمعاملة المماثلة في مواقع أخرى بعيدة عن النقطة الساخنة تأثيرات أقل بكثير. تشير النتائج إلى أنه من المتوقع أن يؤدي تصميم الجزيئات التي تستهدف منطقة الارتباط هذه إلى إبطاء امتداد ألياف تاو غير الطبيعية أو المساعدة في تطوير أدوات التشخيص في المستقبل.
ومع ذلك، يعد هذا العمل بحثًا أساسيًا حاليًا ولا يثبت أن حجب هذا الموقع يمكن أن يمنع مرض الزهايمر أو يعالجه. استخدمت التجارب بشكل أساسي أجزاء تاو القصيرة مع طفرات وألياف تم تحضيرها في المختبر، والتي لم يتم التحقق منها في المرضى أو النماذج الحيوانية أو العلاجات السريرية. ما إذا كانت هذه النقطة الساخنة هي نفسها دائمًا في أشكال تاو المختلفة وأمراض بروتين تاو المختلفة، فلا يزال يتعين التأكد منها. وذكر فريق البحث أنه من الضروري اختبار ما إذا كان من الممكن تطبيق هذه الآلية على بروتينات تاو الأكثر اكتمالا واستكشاف ما إذا كان من الممكن التدخل بشكل آمن في هذه العملية في الدماغ.
التعليقات