وجد الباحثون أن تفكيك محرر الجينات المستخدم في تقنية كريسبر التقليدية يمكن أن يخلق أداة أكثر دقة يمكن تشغيلها وإيقافها، مع فرصة أقل بكثير للتسبب في طفرات الجينوم غير المقصودة. ويقولون إن أداتهم الجديدة لديها القدرة على تصحيح حوالي نصف جميع الطفرات المسببة للأمراض.
كريسبر هو أحد المصطلحات العلمية التي دخلت المفردات اليومية. يمكن القول إن أداة تحرير الجينات هذه هي واحدة من أكبر الاكتشافات في القرن الحادي والعشرين، حيث أحدثت ثورة في البحث وعلاج الأمراض الوراثية وغير الوراثية. لكن الخطر الرئيسي المرتبط بتقنية كريسبر هو "التحرير خارج الهدف"، وهو حدوث تغييرات غير متوقعة أو غير ضرورية أو حتى سلبية في الجينوم خارج الموقع المستهدف.
الآن، طور الباحثون في جامعة رايس أداة جديدة لتحرير الجينات تعتمد على تقنية كريسبر، وهي أكثر دقة وتقلل إلى حد كبير من إمكانية التحرير خارج الهدف.
وقال هونغجي تسنغ، المؤلف الأول للدراسة: "شرع فريقنا في تطوير نسخة محسنة من أداة تحرير الجينات التي يمكن تشغيلها أو إيقاف تشغيلها حسب الحاجة، مما يوفر سلامة ودقة لا مثيل لها". "مثل هذه الأداة لديها القدرة على تصحيح ما يقرب من نصف الطفرات النقطية المسببة للأمراض في جينومنا. ومع ذلك، فإن محرري قاعدة الأدينين الحاليين في حالة تشغيل مستمرة، مما قد يؤدي إلى تغييرات جينية غير مرغوب فيها أثناء إجراء التصحيحات المطلوبة في الجينوم المضيف."
يتكون الحمض النووي من شريطين متصلين يلتفان حول بعضهما البعض ليشكلا حلزونًا مزدوجًا يشبه السلم الملتوي. تتكون "درجات" السلم من أزواج قاعدية، وهي قاعدتان نيوكليوتيدات متكاملتان مرتبطتان معًا بواسطة روابط هيدروجينية: أزواج الأدينين (A) مع الثايمين (T)، وأزواج السيتوزين (C) مع الجوانين (G).
طفرات الزوج الأساسي، والمعروفة أيضًا باسم "الطفرات النقطية"، مسؤولة عن آلاف الأمراض. يستخدم كريسبر التقليدي محرر قاعدة الأدينين (ABE) أو محرر قاعدة السيتوزين (CBE) لإنشاء طفرات نقطية في الموقع المطلوب. وهنا، استخدم الباحثون ABE وقاموا بتعديله.
قاموا بفصل ABE إلى بروتينين منفصلين، والذي ظل غير نشط حتى تمت إضافة جزيء السيروليموس. سيروليموس، المعروف أيضًا باسم راباميسين، هو دواء ذو خصائص مضادة للورم ومثبطة للمناعة يستخدم لمنع الرفض في عمليات زرع الأعضاء ولعلاج أنواع معينة من السرطان.
وقال تسنغ: "عندما يتم إدخال هذا الجزيء الصغير، يتم لصق جزأين مستقلين غير نشطين من محرر قاعدة الأدينين معًا ويصبحان نشطين". "عندما يقوم الجسم باستقلاب الراباميسين، تنفصل هاتان الشظيتان، مما يجعل النظام غير نشط."
وجد الباحثون أنه بالإضافة إلى البقاء نشطًا لفترة زمنية أقصر من ABE الأصلي، فإن أداة تحرير الجينات المنقسمة الجديدة الخاصة بهم لها فوائد أخرى.
وقال تسنغ: "بالمقارنة مع المحرر [الأساسي] الكامل، فإن نسختنا تقلل من التعديلات غير المستهدفة بنسبة تزيد عن 70 بالمائة وتحسن دقة التعديلات على الهدف".
لقد اختبروا نهجهم من خلال استهداف جين PCSK9 في كبد الفئران. يصنع الجين PCSK9 بروتينًا يساعد على تنظيم مستويات الكوليسترول في الدم، وبالتالي له آثار علاجية على البشر. قاموا بتعبئة انقسام ABE المنشط بالرابامايسين في ناقل الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) ووجدوا أنه يمكنه تحويل زوج قاعدة A●T واحد على الجين إلى زوج قاعدة G●C. يعد هذا التحويل مفيدًا بشكل خاص لأن طفرات الزوج الأساسي G●C إلى A●T تمثل ما يقرب من 50% من الطفرات ذات النقطة الواحدة المرتبطة بالأمراض الوراثية البشرية.
وقال جاو شيويه، المؤلف المقابل للدراسة: "نأمل أن نرى أدوات تحرير الجينوم المنقسم لدينا يتم تطبيقها في نهاية المطاف لحل المشكلات المتعلقة بصحة الإنسان بدقة أكبر".
ونشر البحث في مجلة نيتشر كوميونيكيشنز.