ووجد الباحثون أن إضافة شكل مثير من البروتين Rac2 إلى الخلايا البلعمية، وهي الخلايا المناعية التي تبتلع مسببات الأمراض، تسبب في ابتلاع الخلايا البلعمية للخلايا التائية. التكنولوجيا الجديدة لديها القدرة على تحسين فعالية علاج السرطان الناشئ.
بروتين راك له تاريخ طويل. يتم حفظ هذا البروتين جيدًا أثناء التطور ويُعتقد أنه موجود في الخلايا المنواة المبكرة. على الرغم من تقدمهم في السن، يواصل العلماء كشف أسرارهم. في دراسة جديدة، اكتشف الباحثون في جامعة كاليفورنيا، سانتا باربرا (UCSB) المزيد حول كيفية عمل بروتينات Rac وكيف يمكن أن تحسن علاجات السرطان.
الجينوم البشري يشفر ثلاثة بروتينات راك. يتم التعبير عن Rac1 على نطاق واسع، ويتم التعبير عن Rac2 بشكل رئيسي في الخلايا التي تنتج مكونات الدم (الخلايا المكونة للدم)، ويتم التعبير عن Rac3 بشكل رئيسي في أنسجة المخ. في وقت مبكر من عام 1996، اكتشف الباحثون الذين يدرسون ذباب الفاكهة أن هذه البروتينات تلعب دورًا مهمًا في حركة الخلايا، وأن الشكل المفرط النشاط من Rac1، والذي يتم التعبير عنه في عدد قليل فقط من الخلايا في حجرة بيض الذبابة، يدمر الأنسجة بأكملها.
وقال أبهينافا ميشرا، المؤلف الأول للدراسة: "إن التعبير عن هذا العنصر النشط في ست إلى ثماني خلايا فقط يؤدي إلى قتل نسيج كامل يتكون من حوالي 900 خلية".
هذه هي نتيجة البحث التي حققها الباحثون في التسعينيات. منذ بضع سنوات فقط بدأت الأبحاث تشير إلى أن البلعمة قد تكون مسؤولة عن تدمير الأنسجة.
في عام 2019، ذكرت دراسة نُشرت في مجلة Blood أن ثلاثة أشخاص لا تربطهم صلة قرابة ويعانون من التهابات متكررة ونقص حاد في الخلايا التائية، وهي خلايا الدم البيضاء المتخصصة المهمة لجهاز المناعة، جميعهم لديهم نفس الطفرة التي أفرطت في نشاط Rac2. لاحظت الدراسة أيضًا أن العديد من المرضى لديهم تضخم في العدلات (الخلايا التي تلتقط وتبتلع الكائنات الحية الدقيقة الغازية)، مما يشير إلى أنهم كانوا يستهلكون كميات كبيرة من المواد الخلوية.
بعد قراءة الدراسة، تساءل دينيس مونتيل، الذي شارك في دراسة عام 1996 وهو المؤلف المقابل لهذه الدراسة، عما إذا كان اختفاء الخلايا التائية بسبب بلعمة الخلايا التائية بواسطة الخلايا المناعية الفطرية النشطة Rac2، كما كان الحال في دراسة ذبابة الفاكهة. لذلك تحول مونتيل وباحثون آخرون إلى الخلايا البلعمية، وهي النظير النهم للعدلات. قام الباحثون بزراعة بلاعم بشرية تحتوي على Rac2 مفرط النشاط وبدونه إلى جانب الخلايا التائية، ووجدوا أن البلاعم ذات Rac مفرط النشاط ابتلعت المزيد من الخلايا، مما يؤكد فرضيتهم.
قام الباحثون بعد ذلك بزراعة الخلايا الجذعية لنخاع العظم في بلاعم باستخدام عينات نخاع العظم من الفئران التي لديها نفس الطفرة المعززة لـ Rac2 مثل المرضى في دراسة عام 2019. أجرى الباحثون تجارب مماثلة، لكن هذه المرة خلطوا الخلايا البلعمية والخلايا التائية مع الخلايا التي لديها طفرة Rac2 والخلايا التي لا تحتوي على طفرة Rac2. ووجدوا أن الخلايا البلعمية ذات Rac النشط لم تستنزف عددًا أكبر بكثير من الخلايا التائية فحسب، بل كانت الخلايا التائية ذات Rac2 النشط أيضًا أكثر عرضة للاستنفاد، بغض النظر عما إذا كانت لديها طفرات أم لا.
بعد ذلك، قاموا بزراعة بلاعم تحتوي على Rac2 النشط من النخاع العظمي لفئران طبيعية ومتحولة. أعربت الخلايا البلعمية من كل مجموعة من الفئران عن مستقبل كاذب أو مستقبل مستضد كيميائي (CAR) مصمم لاستهداف الخلايا البائية، وهي نوع آخر من الخلايا المناعية. ووجدوا أن الخلايا البلعمية ذات المستقبل الكاذب لم تأكل عددًا كبيرًا من الخلايا البائية؛ ومع ذلك، فإن البلاعم التي تحتوي على كل من Rac وCAR مفرط النشاط أكلت ضعف عدد الخلايا البائية مثل مجموعة البلاعم التي تحتوي على CAR فقط. ويبدو أيضًا أن Rac2 المنشط يزيد من عدد ما يسمى بـ "الحيوانات المفترسة الفائقة" - البلاعم الشرهة - التي تأكل وتقتل خلايا سرطانية متعددة.
وقال مونتيل: "إذا أضفت Rac النشط ولكن ليس لديك المستقبل الصحيح، فلن تتمكن من فعل أي شيء".
CAR-T هو نوع من العلاج المناعي للسرطان المستخدم حاليًا لعلاج السرطان. ويستخدم الخلايا التائية الخاصة بالمريض ويقوم بتعديلها، وإضافة CAR لمساعدة الخلايا على الارتباط بمستضدات محددة للخلايا السرطانية، وبالتالي استهداف الخلايا لمهاجمة الخلايا السرطانية. يعتبر هذا العلاج فعالًا جدًا ضد بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الدم والأورام اللمفاوية، لكن بعض سرطانات الأورام الصلبة لا تستجيب لهذا العلاج. تم استخدام CAR-M، وهو نوع جديد من علاج CAR-T يعتمد على الخلايا البلعمية بدلاً من الخلايا التائية، مؤخرًا في التجارب السريرية ويعتبر آمنًا حتى الآن. ومع ذلك، أحد قيود CAR-M هو أن الخلايا البلعمية CAR تميل إلى "نخر" الخلايا بدلاً من الخلايا البالعة. ولذلك، تعزيز البلعمة للخلايا المستهدفة بأكملها هدفا هاما.
يهتم الباحثون باستخدام بلاعم CAR المحسنة من Rac (والتي يطلقون عليها اسم "RaceCAR-M" في براءة الاختراع المقدمة) لزيادة فعالية علاج CAR-M.
ويخططون أيضًا لمواصلة البحث لمعرفة ما إذا كانت التقنية الجديدة التي أثبتوا فعاليتها في المختبر يمكن تطبيقها على مجموعات جديدة من الخلايا المناعية البشرية ونماذج السرطان الحيوانية. إنهم يستكشفون أيضًا كيفية عمل Rac2 على المستوى الجزيئي.
وقال مونتيل "لقد وجدنا هذا اللغز البالغ من العمر 25 عاما في ذباب الفاكهة وقمنا بحله". "لقد ساعدنا ذلك في حل لغز نقص المناعة البشرية. ثم استخدمنا تلك المعرفة لتعزيز العلاج المناعي المحتمل للسرطان. لقد كان مجرد لغز تلو الآخر، وتبين أن الحظ هو الحل لكل لغز."
تم نشر البحث في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم (PNAS).