اكتشف العلماء آلية "انتحارية" في مستقبلات القنوات الأيونية التي تستشعر الحرارة والألم. تعد القدرة على الكشف الدقيق عن الحرارة والألم أمرًا بالغ الأهمية لبقاء الإنسان على قيد الحياة. ومع ذلك، فإن الآليات الجزيئية وراء كيفية تعرف أجسامنا على هذه المخاطر كانت منذ فترة طويلة لغزا للعلماء.
الآن، اكتشف باحثون من جامعة بوفالو الظواهر البيولوجية المعقدة التي تحرك هذه الوظائف الحيوية. يكشف بحثهم، الذي نُشر مؤخرًا في Proceedings of the National Academy of Sciences، عن استجابة "انتحارية" غير معروفة سابقًا وغير متوقعة تمامًا في مستقبلات القنوات الأيونية، مما يفسر الآلية المعقدة للحساسية لدرجة الحرارة والألم. يمكن استخدام هذا البحث لتطوير مسكنات أكثر فعالية.
وقال الدكتور تشين فنغ، مؤلف الدراسة وأستاذ علم وظائف الأعضاء والفيزياء الحيوية في كلية جاكوبس للطب والعلوم الطبية الحيوية بجامعة كولومبيا: "إن سبب حساسيتنا لدرجات الحرارة المرتفعة واضح. نحن بحاجة إلى التمييز بين ما هو بارد وما هو حار حتى نتمكن من تحذيرنا عندما تكون أجسامنا على وشك أن تكون في خطر".
ولذلك، لا يمكن فصل الحساسية لدرجة الحرارة والألم.
قال تشين: "المستقبلات التي تستشعر درجة الحرارة تتوسط أيضًا في توصيل إشارات الألم، مثل الحرارة الضارة. لذلك، تعد مستقبلات استشعار درجة الحرارة هذه أيضًا واحدة من أهم الأهداف لعلاج الألم. إن فهم كيفية عملها هو الخطوة الأولى في تصميم جيل جديد من المسكنات الجديدة مع آثار جانبية أقل."
ركز الباحثون في جامعة كولومبيا على عائلة من القنوات الأيونية تسمى قنوات TRP (المستقبلات العابرة المحتملة)، وتحديداً TRPV1، وهو مستقبل يتم تنشيطه بواسطة الكابسيسين، المكون الحار في الفلفل الحار. هذه مستقبلات جلدية تقع على نهايات الأعصاب الطرفية في الجلد.
ومع ذلك، فإن إثبات الحساسية الحرارية لهذه المستقبلات كان يمثل تحديًا. وأوضح تشين أن البروتينات تمتص الحرارة وتحولها إلى شكل من أشكال الطاقة يسمى تغير المحتوى الحراري، والذي يرتبط بالتغيرات في تكوين البروتين. كلما زادت حساسية المستقبل لدرجة الحرارة، كلما زاد التغير في المحتوى الحراري.
وقد قام هو وزملاؤه سابقًا بتطوير مشبك درجة حرارة فائق السرعة للكشف عن تنشيط أجهزة استشعار درجة الحرارة في الوقت الفعلي. يقدر الباحثون أن طاقة التنشيط الخاصة بها كبيرة، تقريبًا أكبر من طاقة بروتينات المستقبلات الأخرى. ثم قرروا محاولة قياس امتصاص الحرارة للمستقبل الحراري بشكل مباشر، وهي مهمة "صعبة" لأنها تتطلب تطوير أساليب جديدة واقتناء أدوات باهظة الثمن ومتطورة.
مثل تفجير قنبلة ذرية
باستخدام مستقبل TRPV1 كنموذج أولي، وجدوا أن الحرارة يمكن أن تحفز تحولات حرارية قوية ومعقدة في هذا المستقبل على نطاق غير عادي. إنه مثل تفجير قنبلة ذرية داخل البروتين.
ووجد الباحثون أيضًا أن هذه التحولات الحرارية المثيرة للمستقبل حدثت مرة واحدة فقط. يوضح تشين: "لقد وجدنا أنه من أجل تحقيق حساسيتها لدرجات الحرارة العالية، تحتاج القناة الأيونية إلى الخضوع لتغييرات هيكلية شديدة في حالتها الوظيفية، وهذه التغييرات الشديدة تهدد استقرار البروتين". "هذه النتائج المفاجئة وغير التقليدية تعني أن القناة تطوى بشكل لا رجعة فيه بعد فتحها - إنها تنتحر."
وتابع أن ما يجعل هذه النتيجة أكثر إثارة للإعجاب هو أنها تتحدى التوقعات التقليدية بأن مستقبل درجة الحرارة يجب أن يكون أكثر استقرارًا حراريًا، خاصة عند تنشيطه ضمن نطاق درجة الحرارة الذي يمكنه اكتشافه. تتحدى النتائج الجديدة هذا التوقع ومفهوم الانعكاس، الذي يحدث في جميع أنواع المستقبلات الأخرى تقريبًا.
أحد التفسيرات المحتملة هو المعضلة بين المبادئ الفيزيائية والاحتياجات البيولوجية. وقال: "من الواضح أن المتطلبات البيولوجية - الحساسية القوية للمستقبلات لدرجة الحرارة - تتطلب طاقة أكبر مما يمكن أن توفره التغيرات الهيكلية القابلة للعكس في البروتين. لذلك، يجب على المستقبلات أن تلجأ إلى وسائل غير تقليدية للتدمير الذاتي لتلبية احتياجاتها من الطاقة. ومن اللافت للنظر كيف يمكن لمستقبلات درجة الحرارة استخدام عملية تعتبر عادة مدمرة للوظيفة الفسيولوجية لتحويل البروتين الذي يتكشف لصالحها".
إن ما إذا كان سيتم تشكيل قنوات أيونية جديدة لتحل محل القنوات القديمة هو أحد الأسئلة التي يخطط تشين وزملاؤه لدراستها بعد ذلك. ويقول إنه من الممكن أيضًا أن تقوم الخلايا العصبية باكتشاف و"إنقاذ" القنوات الأيونية التالفة بطريقة غير متوقعة، أو تجديدها بقنوات أيونية تم تصنيعها حديثًا.
"من الجدير بالذكر أنه بما أن درجة الحرارة المرتفعة التي تستشعرها المستقبلات قد تسبب تلف الأنسجة، فقد لا يهتم الجسم بمصير القنوات الأيونية المدمرة لأن الأنسجة تحتاج إلى التجديد على أي حال"، كما يتكهن تشين. "قد تكون هذه استراتيجية" ذكية "ابتكرتها الطبيعة لتلبية احتياجات القناة لحساسية درجات الحرارة العالية على أفضل وجه."
المرجع: أندرو موغو، ورايان تشو، وفيليكس تشين، وبيينغ ليو، وتشيو شينغجيانغ، وفنغ تشين نشروا في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في 28 أغسطس 2023: "آلية الانتحار لحساسية درجة الحرارة TRPV1".
دوى:10.1073/pnas.2300305120
المصدر المجمع: ScitechDaily