تم تشخيص إصابة شقيقين من القطط المنزلية بمتلازمة مارفان، وتم الحصول على أول دليل جزيئي لحالات القطط في العالم

الملخص:

لأول مرة، حصل العلماء على دليل جزيئي محدد لمتلازمة مارفان في القطط المنزلية. ووجد باحثون من كلية الطب البيطري بجامعة كورنيل ومعهد بيكر لصحة الحيوان أن شقيقين من القطط يدعى غاري وشاجي طورا خصائص نموذجية لمتلازمة مارفان في نفس الوقت، ومن خلال التسلسل الجيني أكدوا أن السبب مرتبط بخلل في جين FBN1. يُعتقد أن الدراسة، التي نُشرت في مجلة Scientific Reports في 19 سبتمبر، هي أول توصيف سريري وجزيئي كامل لمتلازمة مارفان في القطط المنزلية.

أظهرت هاتان القطتان خصائص جسمية مختلفة عن القطط العادية منذ صغرهما. كان لديهم أطراف أطول بكثير. ومع تقدمهم في السن، اكتشف الأطباء البيطريون أيضًا أن عدسات كلتا العينين قد خلعت وتوسعت جذور الأبهر. كان مزيج النتائج متسقًا جدًا مع السمات الكلاسيكية لمتلازمة مارفان لدى البشر، لدرجة أن الباحثين بدأوا يشتبهون في احتمال إصابتهم بالاضطراب الوراثي، والذي لم يتم توثيقه بشكل واضح في القطط من قبل.

متلازمة مارفان هي اضطراب وراثي يؤثر على الأنسجة الضامة في جميع أنحاء الجسم. يوجد النسيج الضام على نطاق واسع في الأوعية الدموية والعظام والأربطة والجلد والعينين وغيرها، وبالتالي فإن المرض لا يؤثر على عضو واحد فقط. في المرضى من البشر، تظهر متلازمة مارفان عادةً على شكل نحافة غير طبيعية في الأطراف والأصابع، وخلع عدسة العين، وتمدد الشريان الأبهر. تستحق آفات الأبهر الاهتمام بشكل خاص، لأنها في الحالات الشديدة قد تؤدي إلى تمدد الأوعية الدموية الأبهري أو حتى تهدد الحياة.

ثم أجرى الباحثون تحليلا جينيا على غاري وشاجي، على أمل تحديد ما إذا كانا يعانيان فعلا من متلازمة مارفان، وهي متلازمة تشبه البشر. كشف تسلسل الجينوم الكامل في النهاية أن كلا القطتين تحملان نسختين غير طبيعيتين من جين FBN1، واحدة من كل من الوالدين.

إن جين FBN1 هو المسؤول عن إنتاج بروتين يسمى الفيبريلين-1، وهو عنصر مهم في النسيج الضام لدى البشر والحيوانات. يشارك Fibrillin-1 في تكوين وصيانة بنية الألياف المرنة. ولذلك، فإن شذوذ FBN1 قد يؤثر على أجهزة متعددة مثل العظام والعينين والأوعية الدموية في نفس الوقت.

هناك شيء آخر خاص جدًا بهذا الاكتشاف. في البشر، تتطلب متلازمة مارفان عادة نسخة واحدة فقط من جين FBN1 مع متغير ممرض للتسبب في المرض، مما يعني أنه مرض جسمي سائد. لكن غاري وشاغي حملا نسختين غير طبيعيتين من FBN1 في نفس الوقت.

وفقًا للآلية الوراثية العامة، إذا كانت نسختا FBN1 تعانيان من عيوب وظيفية شديدة، فقد يؤدي ذلك نظريًا إلى أمراض أكثر خطورة وحتى صعوبة في البقاء على قيد الحياة حتى مرحلة البلوغ. لذلك قام الباحثون بدراسة كيفية تأثير هذين الجينين غير الطبيعيين على إنتاج الفيبريلين -1.

وقد وجد أن طفرة FBN1 هذه لم تغلق الجين بشكل كامل، ولكنها أثرت على عملية ربط الحمض النووي الريبي (RNA) للجين. على وجه التحديد، تقع الطفرة غير الطبيعية في منطقة الربط بالقرب من إكسون 22 من جين FBN1، مما يتسبب في تخطي بعض نسخ الحمض النووي الريبي إكسون 22 أثناء المعالجة.

استخدم الباحثون تقنية تسلسل Oxford Nanopore لتحليل الحمض النووي التكميلي من القطط المصابة، ووجدوا أن ما يقرب من 73% من النصوص تحتوي على exon 22 تخطي. يؤدي هذا إلى إتلاف المناطق الهيكلية المهمة للفيبريلين -1 ويقلل من وظيفتها الطبيعية.

لكن النسخ المتبقية كانت لا تزال قادرة على التضفير بالطريقة الطبيعية، وبالتالي فإن خلايا القطة لم تفقد تمامًا القدرة على صنع الفيبريلين-1 الطبيعي. ويشير الباحثون إلى هذا الوضع على أنه متغير "منخفض الأداء الوظيفي" أو "محفوظ جزئيا"، مما يعني أنه على الرغم من أن القطتين لديهما نسختان غير طبيعيتين على المستوى الجيني، إلا أنهما ما زالتا تحتفظان بجزء من وظيفة FBN1 الطبيعية على المستوى الجزيئي الفعلي.

يعتقد الباحثون أن هذا يفسر على الأرجح سبب تمكن غاري وشاغي من البقاء على قيد الحياة حتى مرحلة البلوغ على الرغم من حمل نسختين من FBN1 غير الطبيعي. إذا منع هذا المتغير إنتاج الفيبريلين-1 تمامًا، فقد يصبح المرض أكثر خطورة.

كما أجرى الباحثون فحصًا مرضيًا لنسيج الأبهر لإحدى القطط، وتبين لهم أن الألياف المرنة في الشريان الأبهر تالفة ومكسورة. يتوافق هذا التغيير النسيجي مع التغيرات التنكسية في الطبقة الوسطى للأبهر بسبب ضعف وظيفة الفيبريلين -1 في متلازمة مارفان البشرية، مما يدعم الحكم القائل بأن القطتين تعانيان من متلازمة مارفان من مستوى بنية الأنسجة.

بالإضافة إلى ذلك، لم يجد الباحثون نفس متغير FBN1 في مجموعة مراقبة تضم أكثر من 1000 قطة، مما يزيد من مصداقية الارتباط بين متغير الجين والمظاهر غير الطبيعية للقطتين.

أشرفت على هذه الدراسة كلية الطب البيطري بجامعة كورنيل ومعهد بيكر لصحة الحيوان، وتم استكمالها بالتعاون مع جامعة غينت في بلجيكا، وجامعة بنسلفانيا، ومركز شوارزمان الطبي للحيوانات في نيويورك. وجمع فريق البحث بين الفحص السريري البيطري والتصوير والتحليل النسيجي وتسلسل الجينوم الكامل للتأكد من المظاهر غير الطبيعية والأساس الجيني للقطتين على مستويات متعددة.

يقول الباحثون إن هذا الاكتشاف يمكن أن يساعد الأطباء البيطريين أولاً في تحديد الحالات المماثلة التي قد تنشأ في المستقبل. في السابق، نظرًا لعدم وجود حالة موثقة واضحة لمتلازمة مارفان في القطط، لم يكن هناك إطار تشخيصي ناضج لمتلازمة مارفان القططية للإشارة إليها عندما اكتشف الأطباء البيطريون أعراضًا مثل الأطراف الطويلة بشكل غير طبيعي، ورفاهية العدسة، وتوسع الشريان الأورطي.

مع تأكيد هذه الحالة، يمكن للأطباء البيطريين التفكير في إجراء اختبار لجين FBN1 إذا وجدوا مجموعة مماثلة من الأعراض في المستقبل، وبالتالي تحسين دقة التشخيص. ويعتقد الباحثون أيضًا أن هذه النتائج قد توفر الأساس لتطوير أدوات الاختبار الجيني للقطط في المستقبل.

إن حالات هاتين القطتين لها أيضًا قيمة بحثية طبية مقارنة معينة. تمت دراسة متلازمة مارفان لدى البشر لفترة طويلة، ولكن الحالات التي تحدث بشكل طبيعي في الحيوانات وتظهر خصائص مشابهة جدًا للمرض البشري غير شائعة. لذلك، قد يصبح غاري وشاجي نماذج حيوانية طبيعية مهمة لدراسة وظيفة الجين FBN1 وأمراض النسيج الضام.

ما هو جدير بالملاحظة بشكل خاص هو أن القطتين اللتين تحملان نسختين غير طبيعيتين من FBN1 لا تزالان قادرين على البقاء على قيد الحياة حتى مرحلة البلوغ، مما يوفر للعلماء فرصًا جديدة لدراسة درجات مختلفة من انخفاض وظيفة FBN1. يمكن للباحثين أيضًا ملاحظة مدى انخفاض وظيفة الجينات قبل ظهور تشوهات في أنظمة متنوعة مثل العيون والعظام والشريان الأبهر.

في الوقت الحاضر، يؤكد هذا البحث بشكل أساسي المظاهر السريرية والآليات الجينية للمرض، ولا يعني أنه يمكن تطوير علاجات جديدة لمتلازمة مارفان في القطط أو البشر وفقًا لذلك. ويعتقد الباحثون أنه لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من دراسات الحالة والتجريبية في المستقبل لفهم كيفية تأثير تشوهات FBN1 على جسم القطة، وإلى أي مدى توجد أوجه تشابه بيولوجية بين هذه الحالة القططية ومتلازمة مارفان البشرية.

بالنسبة إلى غاري وشاغي، كانت أطرافهما الطويلة بشكل غير عادي في البداية مجرد خدعة تجميلية، لكن الفحص الإضافي كشف عن اضطراب وراثي يشمل العينين والشريان الأبهر والأنسجة الضامة في جميع أنحاء الجسم. ولم تؤكد هذه الدراسة وجود متلازمة مارفان في القطط المنزلية على المستوى الجزيئي لأول مرة فحسب، بل أثبتت أيضًا أن الجمع بين الملاحظات السريرية للحيوانات الأليفة الفردية والتسلسل الجيني الحديث يمكن أن يكتشف أمراضًا وراثية لم يتم تسجيلها في مجالات الطب والطب البيطري من قبل.