تظهر أحدث الأبحاث أن المناطق المضطربة جوهريًا (IDRs) من البروتينات تعتبر ضرورية لتنظيم الكروماتين والتعبير الجيني. الطفرات في هذه IDRs يمكن أن تؤثر على الوظيفة الخلوية، وخاصة في مجمع cBAF البشري. وفقا للكتب المدرسية الموجودة، تعمل البروتينات عن طريق طيها إلى أشكال مستقرة ثلاثية الأبعاد، مثل قطع الليغو، والتي تتلاءم بدقة مع الجزيئات البيولوجية الكبيرة الأخرى.
أظهرت دراسة جديدة أجراها باحثون في جامعة برينستون ومعهد دانا فاربر للسرطان وجامعة واشنطن أن تجمعات البروتين، كما هو موضح في الصور المجهرية، مهمة للغاية لعملية التعبير الجيني في الخلايا، وأن تكوين المجاميع يعتمد على مناطق مضطربة جوهريًا من البروتين. مصدر الصورة: إيمي ستروم، جامعة برينستون
ومع ذلك، فإن هذا الوصف للبروتين الحيوي لا يروي القصة بأكملها. ما يقرب من نصف جميع البروتينات مليئة بسلاسل من الاضطراب تسمى "المناطق المضطربة جوهريًا" (IDRs).
نظرًا لأن IDRs تتمتع بهندسة أكثر ديناميكية ومتغيرة الشكل، يعتقد علماء الأحياء عمومًا أنها لا تتلاءم بدقة مع الجزيئات البيولوجية الكبيرة الأخرى مثل نظيراتها المطوية، وبالتالي يعتقدون أن هذه الكيانات الخطية قد تساهم بشكل أقل في الوظيفة العامة للبروتين.
الآن، يكشف التعاون متعدد المؤسسات كيف يتحكم IDR في جانب رئيسي من بيولوجيا الخلية. وكشف بحثهم، الذي نُشر مؤخرًا في مجلة Cell، أن IDRs لها تفاعلات خاصة ومهمة وتلعب دورًا مركزيًا في تنظيم الكروماتين والتعبير الجيني، وهي عمليات أساسية في كل خلية حية.
ركز الباحثون على المناطق المضطربة في مجمع cBAF البشري، وهو مجموعة من البروتينات متعددة المكونات في نواة الخلية التي تعمل على فتح ملفات الحمض النووي الكثيفة داخل الخلية التي تسمى الكروماتين، مما يسمح بالتعبير عن الجينات على طول الحمض النووي وتحويلها إلى بروتينات.
تعد الطفرات في IDRs لـ ARID1A وARID1B في عائلة الوحدات الفرعية cBAF شائعة جدًا في السرطان وأمراض النمو العصبي، وتحرر مثل هذه الطفرات إعادة تشكيل الكروماتين والتعبير الجيني، مما يشير إلى أن IDRs ليست إضافات تافهة.
وعلى وجه التحديد، وجدت الدراسة أن IDRs تشكل قطرات صغيرة تسمى المكثفات، والتي تنفصل عن السائل الخلوي المحيط، تمامًا مثل قطرات الزيت في الماء. التفاعلات الخاصة التي تحدث في هذه المكثفات تسمح للبروتينات والجزيئات البيولوجية الأخرى بالتجمع في مواقع محددة لأداء الأنشطة الخلوية.
في حين أظهر العلماء أن المكثفات يمكن أن تؤدي مهام لا تعد ولا تحصى، لم يكن من المعروف ما إذا كانت هذه القطرات المتخصصة لعبت أي دور في إعادة تشكيل الكروماتين أو ما إذا كان لتسلسل الأحماض الأمينية المحددة الخاصة بها وظائف محددة.
تعاون باحثون من جامعة برينستون، ومعهد دانا فاربر للسرطان، وجامعة واشنطن في سانت لويس لدراسة تأثيرات الطفرات المختلفة في ARID1A/BIDRs على قدرة مجمع بروتين cBAF على تكوين المكثفات وتجنيد البروتينات الشريكة المطلوبة للتعبير الجيني.
تم ربط بعض الطفرات التي تم تحديدها في الدراسة بالسرطان أو اضطرابات النمو العصبي. توفر النتائج نظرة ثاقبة حول كيفية تسبب هذه الطفرات في انحراف العمليات الخلوية ووضع الأساس لاستراتيجيات علاجية جديدة.
وقالت إيمي ستروم، المؤلفة الأولى المشاركة في الدراسة: "لقد أظهرنا لأول مرة أن المناطق المضطربة جوهريًا مهمة بشكل أساسي لتشغيل مجمع إعادة تشكيل الكروماتين الرئيسي، وهو مجمع cBAF". "يجب أن تنطبق النتائج التي توصلنا إليها على IDRs بشكل عام ويمكن أن يكون لها آثار كبيرة على كيفية إنجاز الخلايا لكل ما تفعله."
ستروم هو المؤلف الأول المشارك للدراسة مع أجينكيا باتيل، وهو طالب دكتوراه سابق في كلية الطب بجامعة هارفارد. ستروم هو باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر المؤلف المشارك الأول كليفورد برانجوين، أستاذ 92 في قسم الهندسة في جامعة برينستون ومدير معهد أومين دارلينج للهندسة الحيوية. عمل باتيل في مختبر المؤلف المشارك الأول سيجال كادوش، الأستاذ المشارك في طب أورام الأطفال في معهد دانا فاربر للسرطان وكلية الطب بجامعة هارفارد. لقد ركز مختبر كادوش منذ فترة طويلة على إعادة تشكيل الكروماتين في صحة الإنسان والأمراض.
وقال باتيل: "إن المدى الذي تؤدي به الاضطرابات البسيطة المرتبطة بالأمراض في تسلسل IDR إلى تغيير وظيفة مُعيد تشكيل الكروماتين الرئيسي في الجينوم كان مفاجئًا ودفعنا إلى استكشاف أساس تغييرات محددة في تركيب الأحماض الأمينية".
قال برانوين إن مختبره كان يدرس التسلسلات المضطربة ودورها في تكوين المكثفات لسنوات: "توجد المناطق المضطربة جوهريًا في جميع أنحاء القائمة الواسعة من البروتينات في البشر والكائنات الحية الأخرى، وهي تلعب أدوارًا مركزية في علم وظائف الأعضاء والمرض، وقد بدأنا للتو في فهمها".
"النتائج التي توصلنا إليها لا تلقي الضوء فقط على آلية مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين cBAF، والتي تعد واحدة من الأهداف الأولى في علم الأورام، ولكنها تكشف أيضًا عن الطبيعة الجوهرية لخصوصية تسلسل بروتين IDR الذي لم يكن مفهومًا جيدًا حتى الآن. وقال كاردوتشي: "توفر هذه النتائج أساسًا جديدًا مهمًا لعلاج المكثفات ومكوناتها".