تعتبر القنوات الأيونية حاسمة في الصحة والمرض، مما يجعلها أهدافًا مهمة لتطوير الأدوية. ومع ذلك، لا يزال استهداف القنوات الأيونية المحددة بشكل انتقائي يمثل تحديًا كبيرًا. اكتشف الباحثون في كلية طب وايل كورنيل وجامعة RMIT في أستراليا فتحات جانبية فريدة من نوعها في نوع من القنوات الأيونية، قناة BK. تسمح هذه الفتحات لجزيئات الدواء بالدخول بشكل انتقائي إلى القناة. ورقة نشرت مؤخرا في مجلة Nature Chemical Biology توضح تفاصيل هذا الاكتشاف.
تعرف على القنوات الأيونية وقنوات BK
القنوات الأيونية هي هياكل تشبه النفق مدمجة في أغشية الخلايا تتحكم في حركة الجزيئات المشحونة داخل وخارج الخلايا وهي ضرورية للعديد من العمليات البيولوجية. على سبيل المثال، توجه قنوات BK تدفق أيونات البوتاسيوم، وقد تم ربط الطفرات الجينية في هذه القنوات بمشاكل في أجهزة أعضاء متعددة.
وقالت المؤلفة الأولى المشاركة في الدراسة كرينا نيميجان، أستاذة علم وظائف الأعضاء والفيزياء الحيوية في كلية طب وايل كورنيل: "إن اكتشاف الموقع الذي يمكن لجزيء صغير أن يدخل فيه بشكل انتقائي إلى هذه القناة الأيونية المهمة يعد تقدمًا مثيرًا".
مؤلف آخر مشارك في الدراسة هو الدكتور توبي ألين، الأستاذ في جامعة RMIT في ملبورن، أستراليا. كان المؤلف الأول الدكتور فان تشين زميلًا لما بعد الدكتوراه في مختبر نيميجان بقسم التخدير أثناء الدراسة.
استكشف هيكل قناة BK
قامت الدكتورة نيميجان وفريقها باستكشاف بنية ووظيفة قنوات BK، سواء بشكل مباشر أو من خلال تجارب على الإصدارات البكتيرية من MthK، والتي يسهل دراستها في المختبر. مؤخرًا، لاحظوا أن سلسلة من المركبات التي تحجب MthK وBK - ليست مناسبة كأدوية ولكنها مفيدة كأدوات مختبرية - يمكن أن تدخل وتسد بشكل فعال قنوات MthK، أو "المسام"، حتى عندما أظهر التصوير الهيكلي أن مدخل المسام كان مغلقًا تمامًا.
وقال الدكتور نيميجان: "بما أن هذه المركبات لا يمكنها الدخول مباشرة إلى المسام في هذه الحالة المغلقة، فقد أردنا أن نعرف كيف فعلت ذلك". "لحل هذا اللغز، لجأ الباحثون إلى طرق التصوير الهيكلي، وتجارب MthK الطبيعية والمتحولة، والنمذجة الحاسوبية للتفاعل بين مركبات حجب القنوات وقنوات أيون MthK في مختبر الدكتور ألين."
ووجدوا أنه عندما يكون MthK في حالة مغلقة، تظهر فتحات كبيرة على جانبي بنيته يمكن من خلالها للمركبات المحجبة لـMthK الدخول إلى المسام الموصلة للأيونات. تقع هذه الفتحات داخل غشاء الخلية، لذلك يجب أن تنتقل المركبات الحاصرة MthK أولاً لمسافة قصيرة داخل غشاء الخلية للوصول إلى هذه الفتحات.
ولاحظ الباحثون أيضًا من البيانات الهيكلية الموجودة وجود فتحات جانبية أو "أسوار" في قناة BK مشابهة لقناة MthK.
إمكانية تطوير الأدوية الانتقائية
يعتقد العلماء أن الأدوية التي تمنع أو تنشط قنوات BK يمكن أن تساعد في علاج حالات مثل الصرع وارتفاع ضغط الدم. ومع ذلك، لا يوجد حاليًا أي أدوية معدلة لقناة BK انتقائية، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنه لا يُعرف سوى القليل عن كيفية ارتباط التغييرات في بنية قناة BK بوظيفة القناة. هناك مشكلة أخرى وهي أن الأدوية التي تؤثر على قنوات BK يمكن أن تتفاعل أيضًا مع قنوات أيونية أخرى لأنها غالبًا ما تستهدف مدخل القنوات الموصلة للبوتاسيوم، أو "المسام"، والتي لا تختلف كثيرًا عن مسام الأنواع الأخرى من القنوات الأيونية. هذا التفاعل العشوائي يمكن أن يعيث فسادا في الجسم.
وقال الدكتور نيميجان: "هذه المسام فريدة من نوعها بالنسبة للقنوات من نوع BK، مما يشير إلى أن الأدوية المستقبلية التي تستهدف هذه المواقع يمكن أن تعمل كحاصرات أو منشطات انتقائية لقنوات BK".
تخطط هي وفريقها لإجراء تجارب متابعة على قنوات BK، ويأملون في استخدام النتائج التي توصلوا إليها لاكتشاف مركبات انتقائية معدلة لقناة BK يمكن تطويرها إلى أدوية.
المرجع: تشين فان، وإيميلي فلود، وناتاكان سوكومون، وشوبانجي أغاروال، وتوبي دبليو ألين، وكرينا إم. نيميجيان نشروا الورقة البحثية في "الطبيعة - البيولوجيا الكيميائية" في 31 أغسطس 2023: "قناة البوتاسيوم ذات البوابة بالكالسيوم تسد النوافذ التي تواجه الغشاء".
دوى:10.1038/s41589-023-01406-2
المصدر المجمع: ScitechDaily